Vall d’hebron肿瘤学研究所(VHIO)的研究员Josep Villanueva领导的一项研究发表在《癌基因》杂志的网络版上，该研究表明，晚期糖基化终产物受体(RAGE)在间充质三阴性乳腺癌(TNBC)的细胞可塑性机制中起着关键作用，该机制将上皮细胞转化为间充质细胞，是癌细胞增殖和肿瘤侵袭的有力驱动因素。结果表明，治疗性抑制RAGE可为这种特别具有侵袭性的TNBC亚型患者开辟新的治疗途径。
乳腺癌是女性中最常见的癌症，全世界每年有200万妇女受到影响。三阴癌约占所有乳腺癌病例的15%，是一种特别具有侵袭性的疾病，远端转移的频率高于任何其他乳腺癌亚型，治疗选择有限。
三阴性乳腺肿瘤可获得间充质表型，其中癌细胞进行分化并获得促进疾病侵袭性和癌细胞扩散的侵袭性特征。
这项研究的通讯作者Josep Villanueva说:“细胞可塑性的调节代表了一个重要的研究领域，它可以更有效地对付这些肿瘤细胞，降低它们以这种侵略性的方式增殖和扩散的能力。”
RAGE是一种细胞表面受体，与细胞识别的不同类型的外来分子融合，据报道在与炎症相关的先天免疫反应中发挥作用。它在大多数健康细胞中要么不存在，要么表达水平很低。然而，RAGE的过度表达或激活与不同的慢性炎症性疾病有关，包括糖尿病、阿尔茨海默氏症、纤维化和不同类型的癌症。
Josep Villanueva领导的先前研究结果显示，核蛋白HMGA1具有另一种细胞外功能。研究人员证实HMGA1通过结合细胞表面表达的RAGE受体介导TNBC细胞向间充质状态的转化。
VHIO博士后研究员、本研究第一作者Mireia Pujals解释说:“通过研究细胞可塑性的机制，我们现在已经表明，RAGE信号通过加强SNAIL1蛋白的表达，在维持侵袭性三阴性乳腺癌细胞的间质状态中起着关键作用，SNAIL1蛋白与肿瘤细胞可塑性有关，是各种类型癌症的关键驱动因素。”
研究人员随后用药理学拮抗剂抑制RAGE，同时阻断其在不同TNBC间充质细胞系中的表达。
“我们观察到细胞的可塑性，肿瘤细胞失去了它们的间充质特征，聚集在一起，不再具有侵袭性。在分子水平上，这些细胞恢复了上皮状态，RAGE阻断降低了SNAIL表达水平，”Pujals补充道。
研究人员使用异种移植小鼠模型来确定RAGE阻断是否也会在体内发生这种细胞可塑性的变化，并观察到接受治疗的小鼠与未接受治疗的小鼠的原发肿瘤生长没有差异。
然而，用RAGE拮抗剂治疗的小鼠存活时间更长，转移灶更少，蜗牛表达水平降低。此外，通过失去间充质表型，RAGE改变了其在细胞膜上的位置，并靠近细胞核，在那里它可能涉及DNA修复损伤的机制，”VHIO的博士生、本研究的合著者卡拉·玛雅斯(Carla Mayans)观察到。
接下来，他们评估了这些过程是否也可以在出现转移的患者和未出现转移的患者的间质TNBC样本中看到。他们报告说，这些结果与临床前模型中观察到的结果相关。在发生转移的患者中，RAGE位于细胞膜，符合间充质特征，而在未发生转移的患者中，RAGE位于细胞核附近。
Josep Villanueva总结道:“在所有模型中，我们已经表明RAGE在获得由SNAIL过表达介导的间充质特征中起着关键作用，并且靶向RAGE信号传导和肿瘤细胞可塑性可能有助于开发新的，更有效的治疗策略来治疗这种转移性三阴性乳腺癌亚型。”反抗癌症。
