在最近发表在《自然》杂志上的一篇综述中，一组研究人员调查了孕前高脂肪饮食(HFD)如何影响附睾精子以及线粒体转移核糖核酸(mt-tRNAs)在影响后代代谢健康方面的作用。
除了孟德尔遗传外，父亲还使用其他途径进行代际信息传递，包括成熟精子中复杂、动态和环境敏感的小非编码rna (sncRNAs)库，它们影响胚胎发育和成年表型。精子的产生包括精子发生和附睾成熟，两者都是环境敏感性的潜在窗口。需要进一步的研究来充分了解饮食引起的精子表观遗传变化背后的机制及其对后代健康的长期影响。
为了研究附睾精子对环境影响的反应，并辨别附睾和生精信息对父系代际效应的贡献，研究小组对6周大的雄性小鼠进行了实验。这些小鼠被喂食高脂或低脂饮食(LFD) 2周。在这种饮食挑战之后，一些处理过的雄性直接与未暴露的雌性交配，产生F1代(早期高脂肪饮食(eHFD)组)。另一组先进行交配以清除附睾，然后恢复正常饮食4周后再次交配(标准高脂饮食组)。
喂食高脂饲料不影响精子发生或雄性生殖健康。睾丸组织学、精管直径、精子活力、成功受精率和着床前发育证实了这一点。圆形精子和睾丸的大量和单细胞转录组学分析表明精子发生正常，HFD的影响很小。
2周的HFD暴露导致小鼠体重和肥胖轻微但显著增加，全身葡萄糖耐量降低。这些表型在正常饮食4周后被逆转。值得注意的是，2周的HFD挑战没有影响后代的体重或组成，但导致约30%的雄性后代出现葡萄糖耐受不良。这种葡萄糖不耐受在不同的队列中是一致的，并且随着时间的推移保持稳定。sHFD组的后代在体重、身体成分或葡萄糖耐量方面没有变化。
hfd耐受性(HFDt)和HFDi不耐受性(HFDi)后代的糖耐量差异与代谢相关组织中独特的转录特征有关。HFDi小鼠中约30%的差异表达基因也与人类儿童肥胖有关。这些基因聚集在与线粒体功能和炎症相关的途径中。
父母肥胖是儿童早发性肥胖的重要危险因素。“人人生活方式干预(LIFE)儿童研究”的数据分析显示，父亲的体重指数与后代的体重指数独立相关，父亲的体重指数对后代体重指数变化的影响又增加了6.5%。父亲超重会使后代肥胖的风险增加一倍，尤其是当母亲很瘦的时候。父亲的肥胖加剧了这种影响，并与胰岛素抵抗有关。这些结果强调了父亲孕前体重对后代代谢健康的重要性。
精子sncRNAs是父系表观遗传效应的潜在介质。我们分析了HFD小鼠圆形精子和尾端精子的sncrna。分析显示，约25%的精子sncRNA库对HFD挑战敏感，其中mt- trna及其片段显著上调。这些发现表明，线粒体转移小核糖核酸(mt-tsRNAs)和线粒体核糖体核糖核酸(mt- rrna)在HFD的反应中主要上调。
在一项涉及年轻芬兰志愿者的研究中，发现mt-tsRNAs与BMI呈正相关。尽管来自一个小队列，但研究结果表明，mt-sncRNAs在应对小鼠和人类的代谢挑战中发挥重要作用。
成熟精子可以主动转录mt- trna，这些转录物在喂食hfd后被上调。对sncRNA-seq数据集的分析表明，mt- tsrna主要存在于精子中，支持其作为响应环境变化的动态分子信号的作用。
利用杂交胚胎和遗传跟踪，我们证明了受精时父亲将mtrna转移到卵母细胞。饲喂hfd的雄性所孕育的雄性胚胎显示出显著的mt- trna过表达，这表明父系饮食与早期胚胎转录变化之间存在直接联系。
比较组织转录组学表明，在饮食暴露的小鼠中，参与线粒体代谢的基因一致下调。这与尾端精子中mtDNA转录机制的上调相结合，表明对饮食诱导的线粒体功能障碍的代偿反应。这些发现得到了国际小鼠表型联盟数据的支持，该数据显示父亲对后代肥胖和葡萄糖耐受不良有影响。
综上所述，该研究表明，雄性小鼠的急性HFD喂养或线粒体功能障碍的遗传诱导会导致其雄性后代的葡萄糖稳态受损。这与成熟精子中mt- trna的积累有关，这些mt- trna在受精时转移到卵母细胞，导致早期胚胎的基因转录发生改变。这种可逆机制表明，父亲的代谢健康可以通过线粒体信号影响后代。尽管其他sncrna也可能发挥作用，但mt- trna是监测孕前生活方式干预以预防代谢紊乱的有希望的候选者。
