宾夕法尼亚大学的工程师们发现了一种将脂质纳米颗粒(LNPs)定向到特定组织的新方法，这种革命性的分子递送了COVID-19疫苗，预示着个性化医疗和基因治疗的新时代的到来。
虽然过去的研究——包括宾夕法尼亚大学工程学院的研究——已经筛选了LNPs的“库”，以找到针对肺等器官的特定变体，但这种方法类似于反复试验。
生物工程副教授Michael J. Mitchell说:“我们一直不明白LNP的一个关键成分，即可电离脂质的结构是如何决定LNP最终到达肝脏以外的器官的。”
在《自然纳米技术》杂志上发表的一篇论文中，米切尔的研究小组描述了如何对LNP的关键组成部分——可电离脂质的化学结构进行细微的调整，从而实现组织特异性递送，特别是肝脏、肺部和脾脏。
研究人员的关键见解是将硅氧烷复合材料(一种硅基和氧基化合物，已用于医疗设备、化妆品和药物输送)结合到可电离脂质中，LNPs因此得名。
就像硅家居用品一样，它以耐用和易于消毒而闻名，硅氧烷复合材料在先前的研究中已被证明具有高稳定性和低毒性。研究人员在论文中报告说:“我们试图探索是否可以利用这些属性来设计用于mRNA传递的高度稳定和毒性最小的LNPs。”
通过仔细测试数百种新命名的硅氧烷脂质纳米颗粒(SiLNPs)的变体，研究人员确定了哪些化学特征对mRNA的传递有影响。
米切尔实验室博士后薛璐璐(Lulu Xue)是该论文的第一作者之一，她说:“确定它们的体内递送是一个巨大的挑战。”
首先，研究人员使用SiLNP变体将编码萤火虫荧光素酶(萤火虫发光的基因)的mRNA传递给动物模型中的癌变肝细胞，作为使用SiLNP治疗肝癌的代理。在细胞开始发光的地方，研究人员可以确信SiLNPs已经将它们的mRNA有效载荷转移到了细胞中。
当发光细胞也出现在动物模型的肺部时，研究人员意识到某些SiLNPs变体正在引导肝脏外的分子- LNP研究的圣杯，因为LNPs倾向于聚集在肝脏中，由于该器官的血管网络错综复杂。
研究小组发现，在调整SiLNPs轨迹的变化中，有一些小的调整，比如用一个化学基团取代另一个化学基团——在这种情况下，用一个酰胺取代一个酯——这导致在动物模型中将mRNA传递到肺组织的成功率达到90%。
“我们只是改变了脂质结构，”薛说，“但脂质化学的微小变化大大增加了肝外输送。”
研究小组还确定了多种影响SiLNPs整体功效的化学因素，包括脂质中硅基团的数量、脂质尾部的长度和脂质本身的结构。
此外，SiLNPs对内皮细胞有明显的亲和力。由于血管是由内皮细胞构成的，SiLNPs可能在再生医学中有临床应用，针对受损的血管，特别是肺部的血管。
事实上，研究人员发现，在患有肺部血管受损的病毒感染的动物模型中，传递促进新血管生长的物质的SiLNPs显著改善了血氧水平和肺功能。
研究人员推测，硅纳米粒子有效的一个原因可能是硅原子比碳原子大。由于原子的排列不那么紧密，当SiLNPs与靶细胞膜融合时，前者可能会增加后者的流动性。
这种额外的灵活性反过来又有助于SiLNPs携带的mRNA进入目标细胞，因此mRNA可以更容易地用于产生蛋白质。当SiLNPs在血液中移动时，附着在其表面的蛋白质也有助于将它们引导到正确的组织。
最终，与目前的金标准LNP品种相比，SiLNPs在传递mRNA方面提高了6倍，这表明硅氧烷复合材料的独特性能对分子的临床潜力有显著影响。
“这些SiLNPs显示出蛋白质替代疗法、再生医学和基于crispr - cas的基因编辑的前景，”Xue说。
米切尔补充说:“我们希望这篇论文能够通过展示脂质纳米颗粒化学结构的简单改变如何能够使高度特异性的mRNA传递到感兴趣的器官，从而为脂质纳米颗粒带来新的临床应用。”
