创伤性脑损伤是一种常见的获得性脑损伤类型，其严重程度不同，对患者个人、家庭和社会都有潜在的危害。在最初的创伤性损伤之后，细胞损伤过程随之而来。这些被认为是可以治疗的。在这些损伤中，神经炎症引起了人们的兴趣，并成为实验和临床研究人员关注的焦点。神经炎症几乎在创伤后立即引起，并在原发性损伤后持续很长时间，可能长达数年。在急性期，炎症反应的特点是先天机制，如小胶质细胞的激活，其中介导细胞因子的产生。最早出现的细胞因子是白细胞介素- (IL-) 1家族成员，包括激动剂IL-1β及其竞争拮抗剂IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)。由于IL-1在创伤后较早出现，并且在人类TBI后其浓度也会增加，因此人们假设IL-1是TBI后一个易于处理的治疗靶点。大量的实验数据支持这一点，并证明通过IL-1敲除实验、IL-1β抑制或IL-1ra治疗IL-1调节后，神经行为恢复，病变区域缩小，炎症反应减弱。其中，IL-1ra治疗可能是最生理的。此外，重组人IL-1ra (anakinra)已被批准用于治疗一些风湿病。截至目前，一项随机临床对照试验利用IL-1ra抑制作为干预措施，并证明了其安全性。为了证明疗效，需要进一步的临床试验来支持患者的结果。在这篇综述中，我们总结了IL-1生物学与创伤性脑损伤后急性神经炎症过程的关系，并特别关注IL-1ra治疗在实验和临床背景下的现有证据。
外伤性脑损伤(Traumatic brain injury, TBI)，即由于外力导致的脑功能改变[1]，是一种异质性疾病，包括轻度、中度和重度损伤[2]。脑外伤是全球范围内导致死亡或终身残疾的重要原因[3]，目前，估计有5500万人生活在脑外伤后[4]。经过几十年的关注，TBI正在成为一个关键的健康优先事项，尤其是因为神经退行性疾病和TBI之间的假定关联[5,6]。国际合作努力，包括欧洲神经创伤有效性合作研究(CENTER-TBI)[7]和TBI转化研究和临床知识(TRACK-TBI)[8,9]，已经使用大型汇总观察数据集，利用一系列生物标志物、临床、放射和生化来确定有希望的患者分层策略。希望通过准确识别特定患者的特定病理异常，这将允许患者定制治疗(所谓的个性化医疗)[3]。考虑到这一点，TBI研究的下一阶段很可能是针对这些特定过程的病理生理学研究。
在损伤引发的创伤(也称为原发性损伤)之后，TBI引发了许多细胞和体液损伤过程。如果不及时治疗，这些可能会导致不可逆的继发性脑损伤[10,11]。相反，这些机制也构成治疗上可处理的靶点。过多的细胞损伤过程包括离子稳态破坏、兴奋性毒性、水肿、血脑屏障(BBB)破坏和炎症[10]。其中，在受伤的大脑中引起的炎症反应引起了特别的兴趣[12]。尽管中枢神经系统(CNS)历来被认为具有免疫特权，但目前的实验数据支持创伤引起的明显神经炎症反应[13]。其中一些反应可能是有害的，而另一些则对受伤的大脑有益[14,15]。因此，了解TBI的炎症反应已成为临床前和临床研究人员关注的焦点[12]。
由于局部细胞死亡、血管损伤和血脑屏障破坏，神经炎症在创伤后立即发生[13,16]。最初，先天免疫机制被激活[15]。这引发了一系列事件，导致各种免疫相关介质的连续招募，直到在初始侮辱发生数周至数月后发生适应性反应[13,14]。大量实验研究表明，细胞因子是一种小的(~ 20kda)蛋白，可作为免疫细胞和中枢神经系统细胞合成的炎症介质[17,18]，是这些过程中的关键调节介质[16]。在人类严重的TBI中，细胞因子的增加已经在脑细胞外液和脑脊液(CSF)的中枢神经系统隔室中被描述。在这种情况下，白细胞介素- (IL-) 1家族是研究最多的细胞因子之一[17,19]。该细胞因子家族包括两种激动性配体，即IL-1α和IL-1β，以及拮抗剂，即IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)[20]。在实验发现脑外伤后IL-1抑制是有益的之后，il -1ra介导的IL-1抑制被假设为脑外伤后神经炎症调节的可行途径[21]。下面，我们总结了IL-1在中枢神经系统中的生物学和信号传导，然后详细描述了IL-1在脑外伤后急性神经炎症事件中的作用。此外，我们还综述了IL-1ra治疗脑外伤的实验和临床研究现状。
IL-1是20世纪40年代发现的人体内源性发热介质[22,23]。1974年命名为淋巴细胞活化因子[24]，1979年改为il系统[25]。从那时起，对IL-1的认识已经扩大到一个严格调控的介质的大蛋白质家族。目前的IL-1激动剂包括IL-1(指IL-1α和IL-1β[22,26])，以及IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ[27]。这些激动剂结合I型IL-1受体(IL-1R1)，介导大多数IL-1诱导的信号相关效应[22,28,29]。还有一种II型IL-1受体(IL-1R2)，然而，它构成了一个所谓的诱饵受体[27]，这意味着它通过结合蛋白质来抑制IL-1β信号传导[22]，同时缺乏细胞内转导的结构域。此外，IL-1家族还由对IL-1和IL-1R1具有拮抗作用的蛋白组成[22,27]。拮抗剂中最著名的IL-1ra是一种内源性竞争性抑制剂[22]，通过与IL-1R1结合，从而阻碍IL-1α或IL-1β对受体的激活[30]。
在稳态条件下，IL-1配体的表达水平较低[26]，但在广泛的刺激下，IL-1的转录会被迅速诱导[26]。为了变得活跃，IL-1β需要caspase-1介导的裂解，而IL-1α不需要[31]。这个过程中的关键调节因子是炎性小体[23]，在下面的TBI背景下详细强调。结合后，另一种IL-1受体辅助蛋白引起受体二聚化，从而发生细胞内信号级联反应。这最终导致蛋白募集，与蛋白激酶结合，激活活化B细胞的核因子kappa轻链增强子(NFκB)、激活蛋白-1、c-Jun n端激酶、丝裂原相关蛋白激酶和p38通路等相关转录因子[22,31]。这些信号事件的共同作用是先天免疫的全面激活[23]。图1概要地总结了这些事件。
图1
中枢神经系统中的IL-1信号。IL-1配体如IL-1α、IL-1β和IL-1ra与两种IL-1受体IL-1R1或IL-1R2中的任一种结合。IL-1β在炎性小体激活时合成，通常在小胶质细胞内释放。在与IL-1R1(位于神经元、星形胶质细胞和内皮细胞)结合后，IL-1β引发细胞内信号级联反应，依赖于IL-1受体辅助蛋白的二聚化。最终，这导致与各种途径相关的介质的转录，例如NFκB, AP-1和JNK。IL-1ra是一种竞争性IL-1拮抗剂，可阻碍IL-1进一步信号传导。IL-1R2是一种诱骗受体，也抑制IL-1信号传导。缩写:AP-1，激活蛋白1;IL -,白介素;IL-1R，白细胞介素受体类型;IL-1ra, IL-1受体拮抗剂，IL-1RAcP, IL-1受体辅助蛋白;c-Jun n -末端激酶;活化B细胞的核因子κB轻链增强子
所有已知的IL-1介质亚群都在中枢神经系统内表达(图1)[26]。然而，在白细胞浸润之前，小胶质细胞是中枢神经系统中IL-1产生的关键来源[23]，其中pro-IL-1β主要位于细胞质中[31]。在稳态条件下，IL-1家族可能参与正常的中枢神经系统功能，如神经元信号传导、离子稳态、突触可塑性、长时程增强、睡眠调节、神经营养因子诱导和成人神经发生[23,26,31]。这种多样的功能可能是通过中枢神经系统内特定细胞类型的IL-1R1信号通路实现的[29]。最近的研究表明，内皮细胞、星形胶质细胞、神经元、脉络膜丛细胞和室管膜细胞表达IL-1R1[28,29]。值得注意的是，小胶质细胞似乎不表达IL-1R1[29]。相反，在最近的研究中[29]，小胶质细胞激活被认为是通过il -1介导的内皮细胞和室管膜/脉络膜丛细胞的激活间接介导的[29]。这些细胞还在IL-1刺激的下游发挥其他效应，如白细胞/单核细胞募集和促炎细胞因子释放[29]。
鉴于IL-1在各种炎症级联反应和途径中的广泛参与，IL-1已被假设为治疗上可控的炎症主调节因子。自20世纪90年代以来，人们观察到创伤性和非创伤性神经炎症后中枢神经系统IL-1表达的减弱似乎是有益的[26]。理论上，IL-1抑制可以通过抑制IL-1β前的成熟/裂解、抑制细胞外IL-1β和抑制/拮抗IL-1R1来实现[22]。内源性竞争拮抗剂IL-1ra的应用研究最为广泛[26]。在体内，IL-1ra与IL-1R1结合时没有蛋白二聚化，从而抑制下游活性[27]。IL-1ra已发展成为一种药物物质——人重组IL-1ra (rhIL-1ra, anakinra)。Anakinra已被测试用于治疗多种风湿病[22,32]。如今，该物质已被批准用于类风湿关节炎或冷冻素相关周期综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome)患者[26,27]。在中枢神经系统疾病中，rhIL-1ra已被用于动脉瘤性蛛网膜下腔出血和中风的随机研究[33,34,35]。在这项工作中，rhIL-1ra已被证明可以减少炎症反应，并且是安全的[34,35]。一项研究未能根据其功效分析招募受试者[33]，未能证明rhIL-1ra治疗后神经炎症的减少。
总之，IL-1家族构成了对神经炎症具有核心重要性的上游先天免疫介质的集合。可能，IL-1家族通过多种中枢神经系统细胞类型的多种信号传导机制间接调节小胶质细胞。利用IL-1系统知识的治疗方法已经在风湿病中实施，但其他中枢神经系统疾病的数据也开始出现。在对非创伤性急性脑损伤进行研究后，初步数据显示炎症减少，安全性提高。剩下的讨论集中在TBI，从实验和临床的角度来看。
下面，我们概述了脑外伤后发生的神经炎症事件的时间顺序，首先关注核心受体，其次关注中枢神经系统炎症细胞。我们特别强调了IL-1β是TBI后核心炎症介质的途径。基础IL-1生物学在上面已经描述过了，而本节将IL-1β在TBI中的具体情况进行了阐述。讨论集中在严重TBI后的急性期。下面描述的事件顺序在图2中进行了概要总结。
图2
外伤性脑损伤后IL-1合成及其下游作用创伤后，组织破坏导致死亡细胞释放DAMPs，炎症介质如补体通过破坏的血脑屏障渗漏。这通过DAMPs与PRRs的结合引发先天CNS免疫反应。在这些事件中，小胶质细胞是核心中枢神经系统特异性免疫细胞。不同的PRRs引发不同的免疫反应。在插图中，描述了启动和激活刺激，通常是激活小胶质细胞内炎性体所必需的。这产生了前il - 1β裂解成其活性形式。炎性小体的激活也会产生焦亡，更多的IL-1β会通过焦亡泄漏到细胞外。在这里，IL-1β对受伤的中枢神经系统有许多有害和有益的生物过程。缩写:AP-1，激活蛋白1;ASC，含有半胱天冬酶募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白;血脑屏障;CNS，中枢神经系统;DAMP，损伤相关分子模式;IL -白介素;IL-1ra, IL-1受体拮抗剂;c-Jun n -末端激酶;神经生长因子;活化B细胞核因子κB轻链增强子;NLR，核苷酸结合寡聚化结构域样受体;模式识别受体;TBI，创伤性脑损伤;toll样受体
创伤发生后，细胞立即死亡和损伤。在中枢神经系统边界，如血脑屏障，组织完整性的丧失导致炎症介质和补体等外周渗漏[14,16,36]。在实质内部[14,16,36]，局部组织损伤导致损伤相关分子模式(DAMPs)的出现[13]，导致细胞内分子到达细胞外环境[37]，例如，由于组织坏死和细胞质间质渗漏。在(无菌)创伤后，机体内源性的DAMPs亚群被称为报警因子[38]。这些包括但不限于高迁移率组盒1 (HMGB1)、热休克蛋白、S100蛋白、IL-1α、IL-33、尿酸和三磷酸腺苷。
警报器作为模式识别受体(PRRs)的配体，PRRs是几种具有不同典型下游信号通路和细胞定位的受体家族的统称[13]。PRRs的特异性亚家族包括toll样受体(TLRs)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLRs)、rig样受体，在黑色素瘤-2样受体中不存在，以及其他受体家族[39]。特定亚型的PRRs利用类似的下游信号通路[13]。因此，研究最多的受体tlrs既可以在细胞表面表达，也可以在细胞质中表达[40,41]。这些受体通常通过髓样分化因子88(导致NFκB活化)或(在TLR3的情况下)含TIR结构域的受体蛋白诱导干扰素β发出信号[39,41,42]。在中枢神经系统中，所有细胞类型都可能表达TLR的某些亚型，而小胶质细胞表达所有已知的TLR亚型[40,43]。这似乎是很自然的，因为小胶质细胞作为中枢神经系统的监视细胞，是第一个被激活的细胞类型[12,44]，通过damp介导的tlr，特别是TLR4的激活[42]。重要的是，星形胶质细胞也表达tlr，并促进细胞因子的产生、星形胶质细胞的迁移和降低神经元的存活[41]。
与tlr相比，nlr仅在细胞内表达[40]，信号传导导致炎性小体的组装[12]，这对于caspase介导的前il -1β裂解成活性形式至关重要[45]。由于其对IL-1β的核心作用，我们接下来专门讨论炎症小体。
炎症小体最初于2002年被描述，是先天免疫反应的关键部分[45]。一般来说，炎性小体可以被定义为大型多蛋白复合物(估计约700 kDa)，由三个独特的单元组成:PRR，一种称为凋亡相关斑点样蛋白的连接蛋白，含有caspase募集结构域(ASC)，以及caspase 1[13,40,46]。PRR可以由NLR或黑色素瘤2蛋白缺失等组成[6,40]。目前，至少有六种不同的炎性小体利用nlr作为传感器蛋白被描述[40]。所描述的第一种炎症小体亚型nlr家族pyrin domain containing (NLRP) 1[46]在大脑皮层神经元和小胶质细胞中表达[14,47,48]。此外，NLRP2和NLRP3在中枢神经系统中也有报道[40]。星形胶质细胞已被证明表达NLRP2[49]，而NLRP3炎症小体与星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元有关[44,50]。
为了使炎性体被激活，需要一个启动刺激，然后是一个激活的同上刺激[51]。启动刺激和下游激活信号机制是炎性小体亚型所特有的[6]。例如，NLRP3可以被几种刺激启动，这些刺激会聚为NFκB信号，随后通过尚未完全描述的机制激活[52]。各种炎症小体亚型共有的是下游效应事件，可细分为焦亡或IL-1β和IL-18释放[45,46]。焦亡与炎性小体过度激活有关[51]，是一种独特的细胞死亡机制，细胞裂解发生，随后细胞内容物释放，否则被限制在细胞质中[46]，从而通过释放促炎细胞因子进一步增加炎症信号[44]。值得注意的是，这可能是IL-1β和IL-18从细胞质中释放的一种机制[52]。在神经元和神经胶质细胞中也有焦亡现象[44]。与焦亡相反，炎性小体的激活也导致caspase-1介导的IL-1β前体裂解为IL-1β，并类似地裂解为IL-18[40]。然后是细胞外释放，这一过程的描述仍不完整[46]。与此相一致，NLRP3在TBI后6小时激活[50]，IL-1β也在创伤后15分钟[48]、4小时[53]和6小时[50]时增加。总之，炎症小体诱导的caspase-1介导的裂解是脑外伤后中枢神经系统合成IL-1β的核心机制。增加和异常的炎症刺激导致焦亡，可能导致间质IL-1β水平更高。
因此，IL-1β在创伤发作和炎症小体激活后迅速诱导。事实上，整个IL-1细胞因子家族是最早出现的先天免疫介质之一[13,26]。在发挥上述细胞内级联反应后，IL-1β以多方面的方式传播创伤后促炎症反应。例如，IL-1β有助于脑外伤后血脑屏障的破坏[54,55]。有研究认为，这一机制可能通过il -1信号诱导的血管内皮生长因子的释放[56]，也可能通过il -1β介导的星形胶质细胞Sonic hedgehog基因的下调[57]，或il -1β介导的其他细胞因子的分泌，进而作用于血脑屏障[55]。因此，在严重脑外伤患者中，脑脊液中IL-1β与血液中IL-1β表达的比值与血脑屏障完整性相关[58]。
IL-1β也被证明可以减少脑源性神经营养因子(BDNF)的信号传导[59]，BDNF是中枢神经系统神经元的核心神经营养因子[60]。这在脑外伤的背景下很重要，因为BDNF基因的多态性与创伤后的认知能力有关[61]。此外，IL-1β也被认为介导脑损伤后的神经元损失[54]。在体内，在实验性脑损伤后，这被认为是通过细胞外信号调节的激酶依赖性磷酸化发生的[62]。最近，星形胶质细胞被认为在星形胶质细胞受到IL-1α而非IL-1β刺激后发挥神经毒性作用[63]。这一发现背后的机制后来被认为是饱和脂质颗粒[64]。相比之下，我们最近从胚胎干细胞中获得了脑干星形胶质细胞，并将其置于体外类似的细胞因子中，如Ref.[63]所述。我们可以通过利用这些细胞因子，也可以通过联合利用IL-β和IL-6诱导运动神经元的神经毒性作用[65]。这种机制被证明是通过内质网应激和MYC调节改变相关的途径介导的[65]，可能也对脑外伤后的体内环境感兴趣。除了IL-1β的这些突出的下游功能外，这种促炎细胞因子还可能参与外周免疫细胞募集、水肿形成、吞噬作用的启动和细胞因子的产生等[54,66]。总之，IL-1下游信号引起广泛的下游后果，传播创伤性脑损伤后炎症的有害方面。
相反，IL-1β信号似乎也参与了脑外伤后引发的假定的神经保护反应。脑室内注射IL-1β和实验性TBI模型均可增加中枢神经系统中神经生长因子的表达，该因子可能从星形胶质细胞释放[67,68]。与此相一致，IL-1ra治疗可减少TBI后神经生长因子的释放[69]，这表明IL-1β也可能具有神经保护作用。总之，IL-1β的双重性表明，即使它是TBI后的暂定治疗靶点[26]，IL-1β下游的多方面作用可能会对神经保护机制产生意想不到的和不希望的阻碍。
上面的讨论主要围绕着IL-1β，当然还有许多其他促炎事件与炎性小体激活一起发生。其他炎症介质(如补体)可同步促进小胶质细胞的激活[36,70]。补体是实验性脑损伤后炎症反应调节的分子靶点[70]，补体抑制的临床试验正在进行中[71]。活化的小胶质细胞还发挥多种功能，包括细胞因子的产生[16,72]，如IL-6、肿瘤坏死因子-(TNF-)α、干扰素-γ和活性氧[12,16]。星形胶质细胞与小胶质细胞协同作用，正如最近所描述的那样，响应小胶质细胞介导的细胞因子产生[63]。小胶质细胞的激活也导致趋化因子的产生[72]，即作为白细胞引诱剂的小的肝素结合蛋白[17]。激活的星形胶质细胞进一步促进化学引诱剂的释放[13]。这导致外周免疫细胞聚集到损伤部位[72]。事实上，第一批外周免疫细胞在数小时内到达受损的大脑，由中性粒细胞组成[12,13]。在随后的几天里，它们伴随着单核细胞来源的巨噬细胞，标志着先天免疫反应的晚期[13,14]。经过几天到几周的时间，适应性免疫反应开始出现[13]。
摘要
介绍
白细胞介素-1是先天神经炎症的核心介质，可接受药物调节
外伤性脑损伤后的先天性神经炎症
白细胞介素-1受体
治疗转移炎症反应
分析了无颅内
讨论
结论
缩写
参考文献
作者信息
道德声明
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大量证据表明，在实验和临床背景下，脑外伤后IL-1β增加[17]。一段时间以来，人们一直假设IL-1ra在TBI后具有神经保护作用[73]。下面，我们总结了IL-1调节的实验和临床工作，特别关注基于il -1ra的治疗方法。读者也可以参考另一篇关于这些问题的最新综述[74]。
探索实验性脑损伤后il -1调制的实验工作已经进行了几十年。表1总结了入选作品。本表中包含的作品都显示了特定的IL-1β调制。我们还纳入了与特异性上游炎性小体/炎性小体亚群抑制有关的研究[48,75,76,77]，同时排除了使用非特异性介质的研究，其中一种作用可能是炎性小体抑制[78,79,80]。此外，我们还纳入了IL-1R1的基因敲除研究[81,82,83]，以及IL-1α和IL-1β抑制[82]。当然，我们也包括利用IL-1ra[82, 84,85,86,87,88]或通过中和抗体[89,90,91,92,93,94]对IL-1β进行药理学调节的研究。总共发现了n=20项研究。一种是采用无菌低温损伤模型[95]，而不是更传统的机械损伤模型，其中最常见的是液体撞击损伤模型[96,97]。在所有纳入的研究中，n=6在大鼠中进行，n=14在小鼠中进行。出乎意料的是，在n=6项研究中[69,76,81,92,93,95]，作者没有说明损伤的严重程度。从翻译的角度来看，这似乎相当引人注目，因为患者的疾病轨迹预计高度依赖于创伤内源性[98]，但也依赖于实验背景，不同的创伤类型产生不同的炎症反应[99]。
根据上述理论推理思路[22]，在不同的研究中，主要采用了四种IL-1调制方法。首先，IL-1抑制可以通过IL-1R1上游的炎性体调节来实现。其中两项[76,77]针对炎性小体抑制的研究[48,75,76,77]结合了行为测试。在实验中，小鼠在炎症小体抑制后改善了部分运动和认知技能[76,77]。同时，这些研究显示病变体积减少[48,76,77]和脑水肿减轻[76,77]。所有这些研究也调节炎症反应，包括IL-1β[48, 75,76,77]。这些发现与利用TBI后非特异性免疫调节的研究一致，其中可能的几种效应之一是炎症体/IL-1β衰减[78,79,80]。在非特异性炎性小体调节剂中，体温过低引起了特别的兴趣。早期研究[100]表明，低温降低脑外伤后IL-1β水平，同时使神经生长因子表达正常化。后来的研究[101]观察到低温后的炎性体调节，而其他人则认为低温通过tlr -4介导的髓样分化因子88信号传导发挥作用[102]。因此，通过低温介导的确切机制仍未完全确定。这反映在一项关于脑外伤后低温治疗的临床试验中[103]，在该试验中，低温治疗仅在有限的亚组分析中被认为是有益的。因此，低温治疗仅被建议作为临床TBI后的最后一级治疗[104]。一种可能的机制是，低温在抗炎作用的同时抑制了神经保护机制，类似于用IL-1ra治疗后抑制神经生长因子的方式[69]。
接下来，IL-1的调控也通过遗传调控进行了研究[81,82,83]。在这里，敲除IL-1R1会改变损伤后的CNS内源性和外周免疫反应[81]，但不一定会减轻脑水肿或损伤体积[82,83]。有趣的是，尽管缺乏结构发现，但在进行的一项研究中，IL-1R1缺失后的大多数测试中，动物的神经预后得到改善[83]。
最后，IL-1调节也可以通过使用IL-1β抗体[89,90,91,92,93,94]或IL-1ra在人或小鼠重组形式[82,84,85,87,88]抑制IL-1R1来获得。此外，两项研究[69,86]利用基因诱导IL-1ra原位过表达。除了遗传性IL-1ra过表达外，必须考虑IL-1调节剂的给药途径。在纳入的研究中，IL-1调节剂分别皮下给药[85,87,88]、静脉给药[85]、腹腔给药[90,91,92,93]和脑室给药[84,89,94,95]。考虑到IL-1ra的低血脑屏障外显率，这一点尤为重要[26,74]。
在一些研究中，IL-1ra或IL-1β抗体改善了脑外伤后的行为改变，包括运动功能[95]，而其他研究则发现认知改善和复杂的行为改变[85,89,90,91]。在纳入的研究中，有一项研究专门评估了创伤后癫痫[87]，发现急性和慢性发作易感性降低。这些行为发现背后的因果机制可能与病变程度的减少有关。与此相一致，一些研究报告IL-1ra或IL-1抗体治疗后炎症反应减弱[87,88,89,92,93,95]。尽管这本身并不一定对预后有益，但同样的研究表明，病变体积同时缩小，死亡神经元减少，水肿减轻，caspase 3表达减弱，少突胶质细胞损失减少，小白蛋白中间神经元保留，多巴胺能信号传导[84,85,87,88,89,90,92,93,94,95]。综上所述，大量的实验证据表明IL-1在脑外伤后的调节作用。
表1实验性脑外伤后IL-1的调节
IL-1家族成员(包括IL-1和IL-1ra)的激活和增加水平在TBI后的中枢神经系统中得到了充分的记录，如文献[17]所述。不同的蛋白质定量技术有望发现创伤后脑脊液中的蛋白质生物标志物[108]。在一个独特的大型患者队列中，Lindblad和同事观察评估了人类严重脑外伤后脑脊液和血液中的n=177种蛋白质。不出所料，IL-1α和IL-1β在脑脊液中的表达均增加[58]。此外，这些蛋白也被证明与血脑屏障破坏显著相关，从而指出脑外伤后这两种细胞损伤机制之间存在重要的相互作用[58,109]。除了脑脊液，细胞因子的产生也被评估利用脑微透析。脑外伤后，细胞因子的产生可能在时间上表现出刻板的顺序表达。在这一过程中，IL-1α、IL-1β和IL-1ra的表达水平被认为是共同变化的[110]。重要的是，大量数据表明，这些细胞因子的产生也发生在人类中枢神经系统内[111]，但受到外周细胞的影响。后者已在非中枢神经系统感染的TBI患者中得到证实，其中外周免疫反应改变了中枢神经系统炎症介质的产生[112]。值得注意的是，该患者组脑细胞外液IL-1ra水平下降[112]。在血液中，许多结构生物标志物被深入研究，其中包括胶质纤维酸性蛋白、S100B、神经丝光、泛素c端水解酶L1、tau和神经元特异性烯醇化酶。在血液中，这些生物标志物被证明是脑损伤负荷的替代标志物[113]，但不是更明显的解剖病理[114]。与此相一致的是，专门针对小胶质细胞的炎症调节导致神经丝光值的改变[115]，这可能表明特定的血液生物标志物在未来可能有用。
在这些观察性研究之后，下一步是描述炎症反应，特别是IL-1和IL-1ra是否影响临床结果。在一些研究中，由于样本量小，结果分析被排除在外[21,112]，因此该领域的数据是稀疏的。最近的一项系统综述研究了脑外伤后脑脊液中的蛋白质生物标志物，发现了几种与预后相关的蛋白质。本综述未纳入评估IL-1ra或其他IL-1蛋白的研究，因此IL-1ra未显示出对预后的有益或有害影响[116]。相比之下，Zeiler等人回顾了人TBI后脑脊液和脑微透析中的细胞因子[19]。在这里，作者发现n=4项研究[117,118,119,120]证明了CSF中IL-1β与患者功能预后之间的关系。这两项系统评价结果之间的差异可能是由于更广泛的纳入标准，Zeiler及其同事纳入了儿科研究[117,118]，其中一项研究表明CSF-IL-1β与结果之间存在显著的边缘趋势[119]，另一项研究主要描述CSF IL-1β水平升高，但与结果没有明确的关系[120]。相比之下，在脑微透析研究中，只有一项研究[73]证实了IL-1ra与功能预后之间的关系。
迄今为止，已经开展了一项评估重组人IL-1ra的II期随机对照试验[21]，其主要结果是安全性评估，同时证明了可行性和神经炎症反应的改变。rhIL-1ra以100mg的剂量皮下注射，每天一次，持续5天。首先，根据整个研究方案的先验定义，rhIL-1ra是一种安全的研究药物。重要的是，作者证明了研究药物在整个研究期间到达中枢神经系统并在中枢神经系统内保持足够的浓度。利用主成分分析，作者还证明了神经炎症转移，进一步支持治疗效果。
在一项使用相同临床队列的随访研究[121]中，通过先进的统计工具对神经炎症反应进行了更详细的表征。独特的是，作者证明了中枢神经系统特异性的、暂时调节的细胞因子表达转移。细胞因子反应的解释与当时小胶质细胞反应的主导范式一致[122,123]，该范式描述了小胶质细胞向促炎或抗炎状态极化。如今，这一概念在很大程度上被抛弃了，因为小胶质细胞反应已被证明是更通用的[124]。在Helmy等人[121]的这项研究中，发现rhIL-1ra治疗可以改变脑细胞外液和血浆中的神经炎症反应。对于脑细胞外液，神经炎性转移主要发生在损伤后48小时内。在颅内，rhIL-1ra治疗引发了IL-1β升高和与外周巨噬细胞募集相关的蛋白上调[121]，如单核细胞趋化蛋白-1[125]。进一步的工作必须确定和扩展这些发现的生物学背景。
综上所述，可靠的临床数据表明，受伤的大脑中存在损伤依赖性的神经炎症反应改变[17,58,108]。这种反应是中枢神经系统特异性的，至少一些核心细胞因子的产生发生在中枢神经系统室，如脑脊液和脑细胞外液[111]。作为核心的先天免疫信号通路，IL-1系统作为治疗靶点具有很大的前景。迄今为止，很少有研究调查IL-1β、IL-1α和IL-1ra的临床影响，但一项高质量的证据介入研究表明，严重TBI后的神经炎症反应在IL-1ra抑制后得到调节，并且研究药物给药是安全的[21,121]。下面，综合实验和临床发现和未来的研究途径进行讨论。
神经炎症是创伤性脑损伤后的核心细胞损伤机制。炎症细胞和介质可能在继发性损伤的发展中发挥机制作用。我们总结了支持实验性脑损伤后il -1调节的有力证据，以及支持该领域继续努力的初步有希望的临床数据。下面，我们将阐述为什么我们认为在介入临床试验中以病理生理学为导向的神经炎症调节是严重创伤性脑损伤研究的下一个自然步骤。
我们回顾了我们目前对IL-1家族的了解，以及这些细胞因子在TBI后的作用。在实验背景下，许多研究表明，脑外伤后啮齿动物的行为改善与神经炎症反应和其他结构发现的改变是平行的[83,87,88,89,90,91,95]。值得注意的是，这些结果是由不同的研究小组在很长一段时间内得出的，因此强烈支持可重复性，因此在生物学水平上具有真正的治疗效果。然而，众所周知，啮齿动物和人类免疫系统之间存在差异[126]。综上所述，这就提出了一个问题，即实验生物学效应是否在临床上也可识别。
在临床神经危重症护理环境中，观察数据显示，脑外伤后IL-1家族蛋白水平升高[17]。少数临床研究表明，IL-1β水平升高与预后不良相关[117,118]，相反，高水平的IL-1ra具有神经保护作用[73]。然而，这些数据是从混合患者群体的小型观察性研究中收集的，因此应该被认为-充其量是表明一种关联。此外，rhIL-1ra的介入性试验存在固有的挑战。首先，rhIL-1ra的分子质量为~ 17 kDa[127]，据推测，当外周给药时，它会限制中枢神经系统的外显率[26,74]。然而，足够剂量的外周静脉注射[127]和皮下注射[21]都能产生足够的中枢神经系统浓度，使治疗成为可能。其次，众所周知，急性脑损伤患者很难纳入随机研究，如Singh及其同事所示，他们对需要通过脑室造口术引流脑脊液的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者给予rhIL-1ra。他们最初的功效分析建议纳入n=32名患者，而最终纳入n=13名患者。他们发现治疗组的IL-6水平有小幅但不显著的降低[33]。这种不显著的影响可能是因为样本量不足，突出了这些患者群体中II型错误的高风险。
相比之下，其他以急性神经炎症反应为特征的非创伤性脑损伤[20]已经在介入性研究设计中进行了研究。在这里，在动脉瘤性蛛网膜下腔出血[34]和急性缺血性中风[35]后，均可观察到rhIL-1ra治疗后血浆IL-6的显著降低。值得注意的是，在两项研究中，rhIL-1ra被证明是安全的[34,35]。后者得到了迄今为止唯一的rhIL-1ra在严重TBI患者中的随机对照试验的证实[21]。重要的是，研究表明rhIL-1ra可以改变神经炎症反应[121]，这是同类研究中首次证明严重创伤性脑损伤后的实际生物治疗效果。然而，这项研究没有能力评估结果。因此，进一步的III期研究是非常必要的，特别是在TBI的背景下，目前还没有发现有效的疾病改善药物[128]。
利用生物学上合理的靶标来抵消脑外伤病理生理学的尝试构成了脑外伤研究的范式转变。由于目前已证明rhIL-1ra在发挥炎症调节作用的同时是安全的[21,121]，因此强烈支持使用同一介质进行进一步研究，但可能更重要的是，在TBI后的神经炎症靶向治疗领域进行详细阐述。这与个性化治疗的宏大目标密切相关[3]。矛盾的是，在缺乏高质量证据的情况下，TBI在某种程度上是一种诊断，由于患者、损伤和继发损伤的异质性，治疗一直是个体化的。基于此，我们建议未来的治疗应以病理生理学为导向，其中神经炎症应该是一个核心目标，涵盖一系列可能的损伤机制[109]。
为了最终实现神经炎症治疗，临床常规需要神经炎症监测工具。目前的TBI管理以基于多模式的方法为中心，最终努力评估继发性损伤[129]。未来的进展需要神经监测的指导也超越继发性损伤的病理生理和细胞损伤机制。一种初步可行的早期实施技术是流体生物标记物，易于通过脑脊液和脑微透析进行量化。有许多可用的技术，最近进行了回顾[108]。这将自然地在临床决策中实施神经炎症。
为了开发临床有益的治疗方法，结果评估工具可能需要改进。传统上使用的是格拉斯哥结局量表[130]。这个从死亡到完全康复的五级有序量表通过扩展的格拉斯哥结局量表的实施变得更加细化[131]。尽管这些评分包含了对患者状态的总体长期功能评估，但它们被认为过于粗糙[7]，并且在国际合作TBI努力中强调了对精确结果指标的需求[7]。在临床背景下，已经提出了多维结果工具[3]。虽然这些是为了更完整的结果描述，但以病理生理学为导向的治疗可能需要病理生理学相关的结果指标。在神经炎症调节的情况下，次要结果(除了安全性、功能结果)可能与总体神经炎症反应有关，正如Helmy及其同事所利用的[121]。由于很难评估具有共同触发因素的相互依赖的并行过程，因此可能需要复杂的多维统计技术[110]。
rhIL-1ra的研究应被视为TBI后神经炎症调节的起点，我们建议研究人员开展针对神经炎症的额外介入研究。正如最近的一篇系统综述[116]所强调的，不同的半胱天冬酶构成了合适的靶标。例如，caspase-1负责将前il -1β切割成成熟形式[13];这与神经炎症调节的总体益处一致。其他建议的治疗靶点是IL-6[117,118]和补体[58,109]。后者实际上是目前正在进行的一项试验[71]。重要的是，这篇综述将重点放在急性先天性神经炎症领域，而适应性反应也越来越受到关注。除此之外，自身抗体的长期发展[132]似乎很重要，因此在急性创伤期后有利于持续的神经炎症警觉性。
总之，TBI研究有机会进入以病理生理学为导向的治疗新时代。如上所述，以神经炎症为重点的治疗是可行的，尽管初步的临床益处仍有待在临床环境中证明。
大量的实验研究证明，严重脑外伤后的神经炎症调节在生物学上是合理的。然而，到目前为止，只有一项介入神经炎症调节试验在严重创伤性脑损伤后进行。除了显示临床安全性和可行性外，该治疗还表明严重TBI后的神经炎症反应是可以调节的，从而开启了以病理生理学为导向的治疗的新时代。未来的实验和临床研究专门针对继发性损伤的目标定义方面是必要的。
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