20世纪60年代初，密歇根大学(University of Michigan)校友马歇尔·尼伦伯格(Marshall Nirenberg)和其他几位科学家破译了生命的遗传密码，确定了DNA分子中的信息转化为蛋白质(活细胞的工作部件)的规则。
研究:代表性酵母基因的同义词突变大多是非中性的(DOI 10.1038/s41586-022-04823-w)
他们确定了DNA序列中的三个字母单位，即密码子，它指定了构成蛋白质的20种氨基酸中的每一种。尼伦伯格后来与另外两人共同获得了诺贝尔奖。
偶尔会发生基因密码中单个字母的拼写错误，即点突变。改变蛋白质序列的点突变称为非同义突变，而不改变蛋白质序列的点突变称为沉默突变或同义突变。
蛋白质编码DNA序列中四分之一到三分之一的点突变是同义的。自从基因密码被破解以来，这些突变通常被认为是中性的，或几乎是中性的。
但是，在6月8日在线发表于《自然》(Nature)杂志上的一项研究中，密歇根大学(University of Michigan)的生物学家在实验室中对酵母细胞进行了基因操纵，他们指出，大多数同义突变都是非常有害的。
大多数同义突变的强烈非中立性——如果发现在其他基因和其他生物体中也是如此——将对人类疾病机制、种群和保护生物学以及进化生物学的研究产生重大影响，研究作者说。
自20世纪60年代解开基因密码以来，同义突变一直被普遍认为是良性的。我们现在证明这种看法是错误的，”研究的资深作者、密歇根大学生态和进化生物学系马歇尔·w·尼伦伯格学院教授张建志“乔治”说。
因为许多生物学结论依赖于同义突变是中性的假设，它的无效具有广泛的影响。例如，同义词突变在致病突变的研究中通常被忽略，但它们可能是一种未得到充分重视的常见机制。”
在过去的十年里，坊间证据表明，一些同义突变是非中性的。张和他的同事想知道这样的情况是例外还是规律。
他们选择芽殖酵母(Saccharomyces cerevisiae)来解决这个问题，因为这种生物的生成时间短(约80分钟)，体积小，使他们能够相对快速、准确和方便地测量大量同义突变的影响。
他们使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术构建了超过8000个突变酵母菌株，每个菌株在研究人员的21个目标基因中的一个中携带一个同义、非同义或无义突变。
然后，他们通过测量每个突变株相对于非突变株的繁殖速度来量化每个突变株的“适应度”。达尔文的适应性，简单地说，是指一个个体拥有的后代数量。在这种情况下，测量酵母菌株的繁殖率可以显示突变是有益的、有害的还是中性的。
令他们惊讶的是，研究人员发现，75.9%的同义突变是显著有害的，而1.3%是显著有益的。
“之前关于非中性同义突变的传闻最终被证明只是冰山一角，”该研究的主要作者沈旭康(音译)说，他是张教授实验室的研究生研究助理。
“我们还研究了同义突变影响适应度的机制，发现至少一个原因是同义突变和非同义突变都会改变基因表达水平，而这种表达效应的程度预测了适应度效应。”
张说，研究人员事先就知道，基于轶事报道，一些同义突变可能会被证明是非中性的。
“但我们对这种突变的数量之多感到震惊，”他说。“我们的研究结果表明，同义突变和非同义突变在导致疾病方面几乎一样重要，因此需要加强对致病同义突变的预测和识别工作。”
密歇根大学领导的研究小组说，虽然没有特别的原因来解释为什么他们的结果会局限于酵母，但需要在不同的生物体中进行验证，以验证他们的发现的普遍性。
《自然》杂志这项研究的其他作者是密歇根大学生态与进化生物学系的宋思亮和斯坦福大学的李川。这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助。
