免疫检查点封锁（ICBs）发生了革命治疗各种晚期癌症。然而，由于治疗抵抗使得肿瘤浸润淋巴细胞（til）无效，它们的有效性已经趋于稳定。因此，找到解除这种抵抗并使抗癌til恢复活力的方法；所以它们可以杀死肿瘤细胞；是一个人。癌症临床医生的重要目标。然而，任何潜在的干预都必须在不同寻常的情况下进行nditions -;癌症微环境由于肿瘤的快速生长和肿瘤异常的血管系统导致的缺氧。
在《自然通讯》杂志上发表的一项研究中，Lewis Zhichang Shi医学博士和阿拉巴马大学伯明翰分校的同事首次证明，在缺氧环境下，T细胞中的HIF1α是诱导干扰素γ (IFN-γ)的关键。已知细胞因子IFN-γ对诱导T细胞的肿瘤杀伤能力至关重要。此外，一种被称为糖酵解的替代代谢，能够在没有氧气存在的情况下在人体细胞中产生能量，同样已知是T细胞中IFN-γ诱导所必需的。
“有趣的是，在体内正常氧水平下，称为常氧，IFN-g诱导和T细胞中的糖酵解不是由HIF1α介导的，HIF1α是糖酵解的主要调节因子，而是由其广泛认为的下游靶点LDHa介导，正如另一个小组在早期研究中报道的那样，”UAB放射肿瘤学教授Shi说。“然而，在缺氧情况下，HIF1α是否以及如何调节T细胞中IFN-γ的诱导和糖酵解尚不清楚。”
UAB的研究人员发现，hif1 α-糖酵解对于缺氧T细胞中IFN-γ的诱导是必不可少的。HIF1α是HIF（缺氧诱导因子）的一个亚基，在调控细胞对缺氧的反应中起着至关重要的作用。
Shi及其同事通过结合小鼠遗传模型、使用13c标记葡萄糖示踪法和海马分析仪进行代谢通量分析以及药理学方法，证明了HIF1α在缺氧中的关键作用。
在缺氧激活的人和小鼠T细胞中，他们发现T细胞中HIF1α的缺失阻止了代谢重编程从分解代谢向合成代谢的转变，其中厌氧糖酵解是主要成分；这种缺失也抑制了IFN-γ的诱导。此外，缺氧条件下T细胞糖酵解的药理学抑制可阻止IFN-γ的诱导。相反，在缺氧条件下，通过敲除HIF1α的负调节因子来稳定HIF1α会增加IFN-γ。
在防御癌症方面，研究人员发现，HIF1α缺失的缺氧T细胞在体外杀死肿瘤细胞的能力较差。在体内，在T细胞中缺失hif1 α-的荷瘤小鼠对ICB治疗没有反应。
研究人员随后展示了一种克服对ICB治疗的抵抗力的方法。对HIF1α缺失的机制功能的阐明表明，HIF1α缺失极大地降低了缺氧T细胞的糖酵解活性，导致细胞内乙酰辅酶a的耗尽和活化诱导的细胞死亡（AICD）的减弱。在缺氧hif - 1α-缺失的T细胞中，通过补充生长培养基中的乙酸恢复细胞内乙酰辅酶a，并挽救IFN-γ的产生。
Shi及其同事随后在活体小鼠中证明，在T细胞中特异性缺失HIF1α的荷瘤小鼠中，补充醋酸盐是一种有效的策略，可以绕过ICB耐药性。当hif1 α-缺失的荷瘤小鼠补充醋酸盐后再联合ICB治疗时，小鼠的ICB治疗有明显改善，肿瘤生长得到有效抑制，肿瘤重量大大减轻。
Shi说：“我们的研究以及其他人的早期报告令人信服地表明，T细胞中受损的HIF1α功能是T细胞对ICBs治疗性耐药的主要内在机制，如抗ctla -4和抗pd -1/L1。”
在“hif1 α调节的糖酵解促进缺氧T细胞中激活诱导的细胞死亡和IFN-γ诱导”的研究中，Shi的合著者是UAB放射肿瘤系的沈红星、Oluwagbemiga A. Ojo、丁海道、邢川、Abdelrahman Yassin、Vivian Y. Shi、Zach Lewis、Ewa Podgorska和James A. Bonner；Logan J. Mullen，阿拉斯加费尔班克斯大学，阿拉斯加州费尔班克斯；M. Iqbal Hossain和Shaida A. Andrabi， UAB药理学和毒理学部门；以及密歇根州安娜堡市密歇根大学的Maciek R. Antoniewicz。
支持来自UAB；UAB的奥尼尔综合癌症中心；国家卫生研究院拨款CA230475-01A1， CA25972101A1和CA279849-01A1；V基金学者奖V2018-023；国防部-国会指导的医学研究项目拨款ME210108；和癌症研究所CLIP基金CRI4342。
UAB的放射肿瘤学、药理学和毒理学是Marnix E. Heersink医学院的院系。Shi是奥尼尔综合癌症中心的科学家，并拥有Koikos-Petelos-Jones-Bragg ROAR癌症研究教授职位。
