线粒体自噬是一种选择自噬的一种形式，受损的线粒体Ndria通过自噬-溶酶体途径被清除。线粒体自噬是线粒体的重要组成部分工业质量公司控制并在维持线粒体中起关键作用ndrial体内平衡。DyfunctioNal有丝分裂与许多疾病密切相关，包括癌症、衰老和神经退行性疾病。
目前，线粒体自噬的分子机制已经得到了广泛的研究。其中，PINK1 （pten诱导的激酶1）和Parkin（一种E3连接酶）在介导急性线粒体损伤后的线粒体自噬中起关键作用。PINK1和Parkin的突变与常见类型的帕金森病（PD）有关，因为黑质多巴胺能神经元的损失主要是由PINK1-Parkin介导的有丝分裂失调引起的。
最近，来自新加坡国立大学和澳门大学的沈汉明教授团队发表了一篇题为“葡萄糖-6-磷酸脱氢酶通过维持PINK1的稳定性来调节线粒体自噬”的研究论文。在本研究中，研究人员首先进行了全基因组CRISPR-Cas9筛选，以鉴定pink1 - parkinson介导的线粒体自噬的上游调节因子。在数百个阳性命中，他们集中在一个重要的酶，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD），这是戊糖-磷酸途径（PPP）的限速酶，这是糖酵解的一个重要过程。
首先，他们通过建立G6PD敲除细胞验证了筛选结果，发现G6PD的缺失可以阻止线粒体去极化剂寡霉素和抗霉素A （O/A）诱导的线粒体蛋白降解，表明G6PD是线粒体自噬所必需的。有趣的是，PPP本身并不参与线粒体自噬，这是基于敲除另一种PPP酶6-磷酸葡萄糖醇内酯酶（PGLS）未能影响线粒体自噬的结果。然而，G6PD的催化活性是必需的，因为用G6PD抑制剂治疗会损害O/A诱导的有丝分裂。
其次，作者检查了G6PD在线粒体自噬中的调节作用的分子机制，发现G6PD的缺失会抑制线粒体全长PINK1的稳定，从而抑制泛素（Ub）磷酸化。
第三，作者提供的证据表明G6PD和PINK1在线粒体中存在直接相互作用。虽然大部分G6PD存在于细胞质中，但一部分G6PD定位于线粒体外膜，并与OMM蛋白TOM20和PINK1相互作用，通过去除G6PD的c端结构域抑制这种相互作用，消除了G6PD在线粒体自噬中的积极作用。
最后，作者发现G6PD在线粒体自噬中的积极调节作用与维持细胞活力有关，因为G6PD的缺失导致线粒体应激下细胞活力显著降低。这可以通过用有丝分裂激活剂Spautin-1处理G6PD KO细胞来逆转。综上所述，本研究确定了G6PD在调节PINK1-Parkin介导的有丝分裂中的新作用，如下图所示。因此，本研究的结果表明，G6PD功能的调节可能为调节线粒体自噬提供了新的机会，这是一种干预PD等神经退行性疾病的策略。
这项工作得到了新加坡国立大学和澳门大学的研究资助。澳门大学沈教授的团队专注于癌症生物学中的自噬和代谢。详细信息可在https://fhs.um.edu.mo/hanming-shen/找到。有意攻读博士或博士后的同学，请直接通过[email protected]联系沈教授。
